Formado por la confluencia de la Alleghany y el Monongahela, persigue un curso hacia el oeste de 1000 m., separación Ohio, Indiana e Illinois de Virginia Occidental y Kentucky, y después de recibir varios afluentes une el Mississippi, siendo el más grande y, junto a la de Missouri, el más largo de sus afluentes; es navegable para el conjunto de su curso; en sus orillas soporte Pittsburg, Cincinnati, Louisville y Madison.